2025-02-07
王华丽/王立明/沈汉明点评 eLife︱张纬萍/唐淳团队揭示磷酸化泛素抑制蛋白酶体降解通路促进神经元退行性变化的作用机制
泛素(Ubiquitin)是真核细胞中高度保守的蛋白质,通过共价修饰底物蛋白质(被称为泛素化修饰)、非共价与靶蛋白结合,参与几乎所有细胞生命活动,其调控异常与神经退行性疾病、肿瘤等疾病密切相关。在中枢神经系统,泛素依赖的蛋白酶体降解系统(Ubiquitin-dependent proteasomal system,UPS)对于维持神经元蛋白质稳态至关重要,UPS降解活性进行性下降即是神经元退行性变化的主要特点,也是促进神经元退行性变化进展的重要原因。大量研究显示,在衰老及相关的神经退行性疾病发生发展过程中,由于蛋白酶体组成单元的表达下降、ATP水平下降、Ab聚集等各种诱因,可导致蛋白酶体活性下降、蛋白质聚集,进而损伤神经元。然而,在神经退行性变化过程中,UPS活性为何持续进行性下降,了解较少。此外,泛素的Ser65位点能够被PINK1(PTEN-induced kinase 1)磷酸化,有研究发现在老年和帕金森病患者,脑内神经元磷酸化泛素显著增加,但对磷酸化泛素的生物学作用,除参与线粒体自噬外,研究甚少。
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