大会主持人：唐淳教授，祁海教授
2024年11月13日至14日，生命中心国际学术研讨会在清华大学蒙民伟楼多功能厅成功举行。本次学术盛会由生命中心PI祁海教授、唐淳教授主持，邀请到了7位生医药领域享有盛誉的顶尖科学家为大家带来一系列精彩绝伦的学术报告。

生命中心PI祁海教授主持13日会议

骆利群教授作报告

 11月13日下午，美国知名神经生物学家，美国国家科学院院士、美国艺术与科学学院院士，美国科学促进会会士，美国文理科学院院士，美国斯坦福大学生物系教授，美国霍华德·休斯医学研究所（HHMI）研究员骆利群（Liqun Luo）教授以“Wiring Specificity of Neural Circuits”为题，首先给大家介绍了以果蝇为实验对象，回答神经细胞如何编制为特异性的神经环路。骆利群教授展示了在果蝇中ORN和PN的投射在发育过程中是如何建立的，他们通过改变不同的神经元表面蛋白的表达，改变ORN神经元到PN神经元的投射，发现不同的表达组合对投射有不同的改变效应 。同时发现，完全将DA1-ORN向DA1-PN神经元的投射改变到另一种PN神经元，可以改变雄果蝇对一种雄性特异信息素气味的反应，改变果蝇的交配行为。骆教授也介绍了他们尝试将在果蝇上的研究复现在小鼠模型中的研究。ten3蛋白在果蝇和小鼠中均有广泛表达，并和lphn2蛋白特异性结合，且与小鼠的发育密切相关，在中脑、后脑的多样神经环路中都发挥重要作用，例如pCA1→dSub，MEC→dSub，dSub→lat mMN等。综上所述，骆利群教授的工作展示了如何通过打破细胞表面的组合密码，精确地切换突触伙伴，并改变重新连接的果蝇的生理和行为。

卢欣教授作报告

接下来，知名癌症学家、英国皇家学会院士、英国皇家病理科学院院士、欧洲生命科学院院士、英国医学科学院院士、来自英国牛津大学路德维格癌症研究所所长卢欣（Xin Lu）教授以“Cancer-causing Pathogens, Cell Plasticity and Upper GI Cancers”为题，系统介绍了如何结合高通量药物筛选和单细胞测序技术实现有效的“kick and kill”策略以清除 EBV感染的上皮癌细胞。细胞可塑性是发育、再生和癌症的一个关键特征，细胞通过改变其分子开关的表达，来实现改变其特征和命运的能力。卢教授介绍了其在食管癌临床治疗中的应用——一种免疫化疗无效且过去几十年发病率上升最快的癌症之一。通过对35名无法接受手术的食管癌患者进行机会窗口试验，结合生物标志物分析、单细胞转录组分析，卢欣教授揭示了一种新的T细胞炎症特征，发现tumor monocyte content可以显著延长患者的生存期，可以作为治疗方法选择之一。

刘钧教授作报告

来自美国约翰·霍普金斯大学药理学和分子科学的刘钧（Jun O. Liu）教授以“Novel Molecular Glues Inspired by Natural Products”为题，系统介绍了如何通过天然产物的作用方式及其内在的类药物特性提供的线索，设计并合成rapafucins。刘钧教授介绍，在已知的分子靶标（CsA和FK506的共同靶标phosphatase calcineurin及雷帕霉素的靶标mTOR）的基础上，通过用组合寡肽库取代雷帕霉素的 mTOR 相互作用效应域，设计出的一种新的杂化大环，Rapafucins。通过文库筛选和靶标分析等方法，确认了Rapafucin在发现针对“不可成药”的蛋白靶标的化学探针和药物新导化合物有巨大潜力。

潘多加教授作报告

美国国家科学院院士，霍华德·休斯医学研究所研究员，来自得克萨斯大学西南医学中心的生理学系主任潘多加（Duojia Pan）教授带来题为“Growth Control by a Novel Tumor Suppressor Pathway Impinging on Regulated Protein Degradation”的学术报告，系统介绍了E3泛素连接酶及肿瘤抑制蛋白Hyperplastic discs (Hyd)调控正常组织生长的分子机制。潘教授实验室结合经典遗传学筛选与生物化学在果蝇中鉴定出了一条显著影响肿瘤发生的信号通路Hyd-Lin-Bowl，这个通路通过Hyd-Lin的蛋白复合体导致Bowl的泛素化降解，而其上游则是受表观遗传因子PRC1调控。进一步研究提示，Hyd、Lin、Bowl在哺乳动物中的同源物UBR5、LINS、OSR1/2，在人类细胞中构成类似的蛋白质降解途径，并且OSR2可以促进前列腺癌细胞的雄激素受体独立性。这些发现定义了一条以前未被认识的肿瘤抑制信号通路，该通路可能在人类肿瘤发生里也扮演重要角色。

生命中心PI唐淳教授主持14日会议

Dinshaw J. Patel教授作报告

       11月14日下午，世界知名结构生物学家、美国科学院院士，来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心、美国康奈尔大学医学院的资深教授Dinshaw J. Patel进行了题为“Bacterial CRISPR and Protective Goddess Systems Involved in Antiphage Defense”的报告。他的报告深入探讨了细菌CRISPR系统及其在抗噬菌体防御中的关键作用，特别介绍了环状寡腺苷酸介导的CARF-效应子通路的结构功能研究，展示了一个单一的传感器（sensor）如何可以对应多个效应子（effector），从而实现多种下游功能，如核酸降解、膜破坏和代谢耗竭。Patel教授展示了多种相关蛋白复合物的冷冻电镜结构，通过这些高分辨率的结构解析，进一步揭示了这些复合物在防御机制中的精妙作用。该研究为利用细菌的多功能防御系统开辟了新的可能。

宋洪军教授作报告

       美国国家医学科学院院士、来自宾夕法尼亚大学的宋洪军（Hongjun Song）教授则聚焦于脑胶质瘤（GBM）的全脑神经网络连接。他作了题为“Brain-wide Neuronal Circuit Connectome of Human Glioblastoma”的报告，展示了利用病人来源的胶质母细胞瘤类器官模型（GBOs），开发了一种与CAR T细胞治疗结合的创新性疗法。宋洪军教授发现，这一体外模型不仅保留了胶质瘤的异质性，还可以实时评估对治疗的响应，为新疗法提供了强有力的测试平台。       此外，宋洪军教授的另一项开创性研究表明，胶质瘤细胞在移植至小鼠脑内后能够接收比正常细胞更多样化的突触输入，涵盖了包括谷氨酸能、GABA能、5-羟色胺能及胆碱能等神经递质系统。这些突触连接赋予了肿瘤细胞在脑内独特的“能量供给”机制，类似于高速公路上的“加油站”。这一发现不仅进一步揭示了胶质瘤的“脑广泛性”特征，还为未来的抗癌疗法指明了新的方向。

王艇教授作报告

       美国医学与生物工程学会会士，来自美国圣路易斯华盛顿大学的王艇（Ting Wang）教授分享了关于“人类泛基因组工程（The Human Pangenome Project）”的学术报告。他的报告强调了将基因组研究拓展至泛基因组层面的重要性，这一研究方向旨在构建一个包含所有人类遗传变异的参考基因组资源，以更好地揭示人类基因多样性及其对健康和疾病的影响。另外，他还介绍了建立在人类泛基因组工程上的三项工作。第一项是开发了新一代表观基因组甲基化分析工具MethyGrapher，这一工具专为泛基因组设计，能够更精准地分析全基因组亚硫酸盐测序结果，与现有工具如Bismark、Biscuit和gemBS相比，MethyGrapher更适合基于图谱的基因组甲基化分析，并鼓励研究者们积极参与开发适用于泛基因组的工具。第二项研究对功能性基因组学使用现有的参考基因组如hg38和CHM13及新的泛基因组进行了比较，发现不同参考基因组具有一致性，不会显著影响分析结果。然而，大约3%的功能性结果存在差异。出现差异的区域通常具有较高的变异性，只有在个体实际的基因组上才能准确检测到。这些区域富含与免疫功能密切相关的基因，突显了个体化基因组分析的重要性。第三项研究探讨了转座元件对插入区域的影响，特别是其自身及临近区域的表观遗传修饰变化。研究表明，大多数插入的转座元件高度甲基化，但通常不会导致邻近区域的甲基化显著变化。这一发现为转座元件在细胞发育和功能中的作用提供了新的见解。       此外，王艇教授还介绍了利用泛基因组计划支持发展的新的大型生物医学项目，包括研究遗传变异对功能影响的IGVF项目、探索体细胞嵌合现象的SMaHT项目，以及多组学在健康与疾病中的应用项目Multi-Omics for Health and Disease，并欢迎研究者们共同加入这些前沿计划。

现场师生提问环节

报告现场座无虚席

       本次学术报告会，来自清华大学和北京大学的众多PI以及现场学生积极参与，向报告人提出了诸多具有深度的问题，并与报告人进行了深入的学术探讨。此次研讨会展示了生命科学研究的多样性与前沿发展动态，不仅拓宽了与会者的学术视野，而且为未来的学术合作奠定了坚实的基础。