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Laboratory of Biomolecular Dynamics College of Chemistry and Molecular Engineering & Center for Life Sciences Peking University
唐淳课题组揭示路易体痴呆发病新机制
Release time:2025-09-28

路易体痴呆(Dementia with Lewy bodies, DLB)是继阿尔茨海默病(AD)之后第二常见的神经退行性痴呆,其主要病理特征是α-突触核蛋白(α-syn)聚集形成的路易小体(Lewy bodies, LBs)和路易神经突(Lewy neurites, LNs),且超过一半病例同时伴随β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块沉积。然而,驱动这种“双重病理”的分子机制长期未明。

近日,北京大学化学与分子工程学院唐淳教授团队与浙江大学基础医学院张纬萍副教授团队、北京大学第六医院国家精神疾病医学中心王华丽教授团队,在国际权威期刊《Alzheimer’s & Dementia》合作发表最新研究论文,题为 “PINK1 deficiency permits the development of Lewy body dementia with coexisting Aβ pathology”。该研究系统地揭示了PTEN诱导激酶1(PINK1)在调控DLB病理中的关键作用。

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研究表明,在患者脑组织分析中,DLB大脑中普遍存在α-syn聚集与Aβ斑块的共定位现象,而PINK1的表达和活性却显著降低,其标志物磷酸化泛素(pUb)几乎缺失。进一步的转录组学研究表明,PINK1缺陷会导致突触功能紊乱,触发与DLB密切相关的病理通路。

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图1. DLB大脑中存在α-syn聚集与Aβ斑块的共定位现象,PINK1的表达与活性降低

为了深入验证机制,研究团队构建了APP/PS1::pink1-/- 双突变小鼠模型。与以往依赖α-syn过表达或外源纤维注射的模型不同,该模型在内源性水平下即可自发出现广泛的Lewy病理。这些病理损伤不仅影响黑质多巴胺能神经元,还波及学习记忆相关的皮层和海马区,同时在外周神经系统中也观察到路易病理,充分再现了DLB复杂且异质的临床特征。这一模型为DLB的机制研究和新药开发提供了前所未有的重要实验平台。

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图2. APP/PS1::pink1-/- 双突变小鼠模型出现广泛的Lewy病理

在分子层面,研究团队通过生化、结构和体外聚集实验进一步证明:PINK1 可特异性地在α-syn第44位苏氨酸(Thr44)上发生磷酸化。这一位点的修饰能够抑制Aβ的α-syn异常聚集,从而延缓甚至阻止路易体的形成。对人脑组织的分析显示,pT44 α-syn在DLB脑组织中水平与AD和正常脑组织相比较低,该现象为这一结论提供了进一步的支持。

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图3. PINK1可磷酸化α-syn且p-α-syn能够抑制Aβ的α-syn异常聚集

该研究不仅为理解DLB复杂病理提供了新视角,还提示PINK1可能是DLB的潜在遗传风险因子和重要干预靶点。未来,PINK1相关标志物检测或靶向激活PINK1的小分子药物,有望成为DLB及其他突触核蛋白相关疾病的新型诊疗策略。研究团队也指出,PINK1作为阿尔茨海默病、帕金森病与DLB之间的“枢纽基因”,其作用机制或将揭示神经退行性疾病间的共性联系,为跨疾病治疗提供新的方向。

 


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