2026年06月11日下午，应唐淳教授邀请，德国国家科学院院士、马克斯·普朗克多学科科学研究所研究主任、哥廷根大学名誉教授Christian Griesinger，在邓祐才报告厅带来一场题为“Modulation of IDP aggregation at the oligomer level relevant in neurodegeneration: mechanistic insights by NMR”的精彩报告。
唐淳介绍Christian Griesinger教授
Christian Griesinger教授作学术报告
【概要】
天然无序蛋白（IDP）的异常聚集是多种神经退行性疾病的共同分子病理特征。α-突触核蛋白（α-synuclein, αSyn）在帕金森病中、tau及Aβ在阿尔茨海默病中，均经历从天然无序单体→可溶性寡聚体→不溶性纤维的级联聚集过程。目前临床上尚无能够延缓或逆转疾病进展的有效疗法，帕金森病患者确诊时往往已丧失超过70% 的黑质多巴胺能神经元。低分子量可溶性寡聚体是神经毒性的重要来源，但这些寡聚体因结构高度异质，长期难以被传统高分辨率方法所表征。
Griesinger教授团队利用1.2 GHz超高场液体NMR技术，结合脂质膜环境中的体外重构聚集体系，首次提出了α-synuclein毒性寡聚体的四聚体模型，该毒性寡聚体可深度嵌入细胞膜并引发钙离子异常内流，导致神经元膜电位崩溃和细胞死亡。在此基础上开发出了小分子anle138b，能特异性结合寡聚体关键残基区域，通过改变局部疏水性驱动构象重塑，使钙通道丧失膜接触从而阻断钙内流。该化合物在帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病及2型糖尿病等多种模型中均展现了神经保护与功能恢复的双重效果，目前正处于多系统萎缩的II期临床试验。此外，团队还将此范式拓展至植物卵菌病害等蛋白聚集领域。这项系统性的工作，构建了“结构→机制→药物→临床”的完整研究链条，为IDP聚集疾病的治疗开辟了新范式。
【精彩回顾】
超高场NMR揭示IDP动态与寡聚体结构
Griesinger教授首先阐述了超高场NMR在IDP研究中的独特优势。对p53-TAD的WT序列，其4 μs时间尺度的构象交换在950 MHz谱仪已可检测；但P27A突变体在950 MHz NMR谱仪下仅呈现单一慢过程，其共存的4 μs快分量仅在 1.2 GHz NMR谱仪下首次被解析，揭示了突变引入的层次化多时间尺度动力学，展现了高场谱仪在解析极快的、与功能相关的蛋白结构动态中的巨大应用前景。
图一 使用高功率1HN CPMG弛豫弥散技术在检测p53-TAD中检测场依赖性快动力学1
膜环境中α-synuclein寡聚体的结构解析与毒性机制
α-synuclein在膜环境中形成的毒性寡聚体结构。Griesinger 教授团队对α-synuclein L2 纤维多晶型形成途径中产生的“中间体1”（I1）进行分离。利用NMR约束和已知的 L2 原纤维结构信息以及I1特有的接触模式相结合，构建I1四聚体的原子模型，其结构同时包含平行（β1/β4）与反平行β‑折叠（β2/β3）。β2–β3 形成的AP β‑发夹与脂质双层直接接触，诱导膜缺陷并导致 Ca2+等阳离子内流。这一“结构嵌入→离子泄漏→膜电位崩溃”的通路，统一解释了α-synuclein、tau及IAPP在不同疾病中共通的毒性机制。
图二 I1包含PIR β结构和AP β结构2
图三 I1的PIR和AP结构与脂质结合并破坏脂质膜2
anle138b的作用机制与多疾病转化应用
anle138b是本研究的核心转化成果。通过顺磁弛豫增强NMR实验，Griesinger 教授团队证明该分子结合于α-synuclein寡聚体特定区域（含第88位等关键残基），anle138b结合后改变局部疏水性，使钙通道丧失膜接触从而阻断钙内流。此外，anle138b的结合也减少了膜中的tau蛋白含量。在多种小鼠模型（帕金森病模型、阿尔茨海默病模型、2型糖尿病等模型）中，经anle138b预防性给药或治疗后小鼠症状都得到了改善。该分子已进入多系统萎缩（MSA）的II期临床，并在此基础上开发了MODAG-005、MODAG-009作为PET示踪剂用于聚集物成像诊断。有意思的事， Griesinger 教授指出，该范式还已拓展至马铃薯晚疫病（年损失约60亿美元）等蛋白聚集领域。
图四 anle138b 可预防MSA模型小鼠黑质致密多巴胺能神经元的丢失3
图五 [11C]MODAG-005具有良好的脑成像示踪剂特性4
提问环节
在提问环节，与会者就anle138b对 tau、IAPP 等多种聚集蛋白的作用分子机制进行了提问。Griesinger教授解释为anle138b识别的是淀粉样纤维中结构共性的疏水空腔，而非特定氨基酸序列，异亮氨酸在多种蛋白纤维的该空腔构成中反复出现，因此可能是该疏水环境的标志性组分。
参会者对Christian Griesinger教授进行提问和交流
参考文献
1. Szöllősi, D. et al. Hierarchical multi-timescale structural dynamics of the disordered N-terminal of p53. Nat Commun 17, 4812 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-73145-6
2. Sant, V. et al. Lipidic folding pathway of α-Synuclein via a toxic oligomer. Nat Commun 16, 760 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-55849-3
3. Heras-Garvin, A. et al. Anle138b modulates α-synuclein oligomerization and prevents motor decline and neurodegeneration in a mouse model of multiple system atrophy. Mov Disord 34, 255-263 (2019). https://doi.org/10.1002/mds.27562
4. Saw, R. S. et al. The PET tracer [11C]MODAG-005 targets alpha-synuclein aggregates in the brain. Science Translational Medicine 18, eaec0813 (2026). https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aec0813